我國人口老齡化的趨勢不斷擴大，加之飲食結構的改變，國內結直腸癌的發病率和死亡率一直居高不下。據2018年中國癌癥統計報告顯示：我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，其中新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬。
然而不幸的是，多數患者在確診時已屬于中晚期。手術僅作為對患者的姑息治療方法，或是僅用于消除對患者影響較大的癥狀，而以輔助治療為主，一般治療的預后都不理想。自從腫瘤免疫治療成為第四種癌癥治療方法，研究者們逐漸 將目光投向近幾年來的熱門療法——嵌合抗原受體T細胞免疫（CAR-T）療法。眾所周知，CAR-T在治療惡性血液學腫瘤方面取得的成果有目共睹，這全都得益于血液腫瘤的腫瘤細胞中的祖傳靶點——CD19，此靶點只存在于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞中。因此在腫瘤治療中可以依靠此靶點帶領CAR-T細胞找到并消滅癌細胞，但CAR-T在實體瘤方面的成績卻乏善可陳。因此，CAR-T治療需要先收集患者自身的T細胞，然后給它們加入一段外源基因，使其表面表達CAR受體，CAR受體上可以裝上針對不同配體的“雷達”，從而使患者自身的免疫細胞能夠識別不同的腫瘤，并將其消滅。
CAR-T細胞療法流程圖
尤其是晚期結直腸癌具有較高的死亡率，幾乎沒有更有效的治療方法。幸運的是，近些年來的CAR-T研究成果給晚期結直腸癌患者帶來了新的希望！小編根據眾多臨床研究整理出結直腸癌中CAR-T細胞療法的潛在靶點，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重組人干擾素α/β受體1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。
今天小編介紹的第一款能夠干掉結直腸癌的“高光”CAR-T叫做 CYAD-01 ，它的“雷達”所能檢測到的靶點NKG2D很不簡單，此款靶點在正常細胞中不表達或表達較少，但當細胞受到感染或發生癌變時，這些配體的表達量會大量增加。簡而言之， 以NKG2D作為靶點，能夠在極少誤傷正常細胞的前提下，精準定向狙擊癌細胞。THINK試驗正在評估單獨使用CYAD-01對于7種類型的難治性癌癥患者的治療效果，其中包括5種實體腫瘤（結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌和胰腺癌）和2種血癌（急性髓細胞性白血病和多發性骨髓瘤）。這項研究目前僅招募14例患者，其中包括11例轉移性結直腸癌、2例卵巢癌和1例胰腺癌患者。結果顯示， 4例患者（29%）達到疾病穩定，分別為3名轉移性結直腸癌患者和1名卵巢癌患者。并且使用不同治療劑量的患者均觀察到疾病穩定，分配到最高劑量組的2例轉移性結直腸癌患者中的疾病穩定持續時間甚至不少于4個月。SHRINK試驗則是直接研究CYAD-01與標準化療（稱為FOLFOX）聯合治療結直腸癌肝轉移患者的治療效果。此項試驗共招募3例未曾針對轉移灶進行治療的結直腸癌患者，結果所有患者均從聯合治療方案中獲益， 其中1例患者達到腫瘤完全緩解，另外2例患者腫瘤部分緩解。 而且聯合療法耐受性好，安全且無嚴重不良事件發生。 針對CEA陽性CRC患者，CAR-T療法安全又有效
癌胚抗原（CEA）是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標志物。
此項研究主要以5個遞增劑量的CAR-T細胞治療10例CEA陽性的轉移性結直腸癌患者，結果并未顯示出與CAR-T治療相關的嚴重毒副反應事件 ，有7例患者治療后病情穩定，其中2例患者病情穩定超過30周，另外2例患者腫瘤病灶縮小，多數患者血清CEA水平明顯下降甚至可觀察到有CAR-T細胞的增殖， 并對于CEA陽性患者來說，高劑量CAR-T細胞治療可以耐受。該研究表明，CAR-T細胞治療CEA陽性的結直腸癌的有效性和安全性是極為可觀的。典型病例示意圖
患者P9的PET/CT顯示腫瘤活性明顯減弱
通過MRI觀察到患者P10的一個肝臟病變發生萎縮
上皮細胞黏附分子（EpCAM），又名CD326，是一種跨膜糖蛋白，在結直腸癌的發生、發展中發揮著重要作用，且已被用于結直腸癌治療。在一項山西醫科大學的研究論文中，研究人員用轉染T細胞構建靶向EpCAM抗原的CAR-T細胞（抗EpCAM-CAR-T），將裸鼠分為CAR-T組（注射轉染EpCAM-CAR的T細胞）、空載體組（注射轉染空載體的T細胞）、T細胞（注射普通T細胞）和空白組（注射培養基），每組6只。結果通過解剖裸鼠，剝離瘤體，進行肉眼觀察，并用容積法測量瘤體體積。結果發現，EpCAM-CAR-T組的瘤體最輕（2.31g），平均體積最小（281.01mm3），如下圖所示。這結果表明，EpCAM-CAR-T細胞對EpCAM陽性結直腸癌細胞發揮了殺傷作用。來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示， CAR-T細胞療法可以成功殺死腫瘤(結直腸癌)并預防小鼠疾病模型中腫瘤的轉移性生長。 相關研究結果發表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發表在該期刊上的研究是進入到人體臨床試驗前的最后一步。這款結腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。 Jefferson藥理學和實驗治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為 結腸直腸癌的潛在生物標志物和治療靶點。
為了更精準的模擬人類晚期疾病，在進一步的實驗中，Snook博士及其同事還研究了發生肺轉移的結直腸癌小鼠模型，這是結直腸癌患者發生轉移的常見部位。結果顯示： 接受CAR-T治療的小鼠在100天內存活，并且無轉移，而對照組的平均存活時間僅為20天，這意味著接受CAR-T治療的小鼠生存期是對照組的5倍！除了上述提到的比較突出的研究外，CAR-T治療結直腸癌的主要靶點還包括CD133、EGFR、HER2等。近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法攻克結直腸癌等實體瘤的障礙，并采用優化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數據能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療結直腸癌等實體瘤的真正實力。參考文獻
https://www.mdpi.com/2077-0383/9/1/182/htm#B114-jcm-09-00182
