結(jié)直腸癌是除肺癌與乳腺癌之外最常見(jiàn)的癌癥，也是僅次于肺癌的、導(dǎo)致每年死亡人數(shù)第二多的癌種。每年有超過(guò)100萬(wàn)的患者因確診了這類癌癥而開(kāi)始尋求治療，但受限于以往靶向藥物研究的發(fā)展，其中大量的患者，其實(shí)是找不到最合適自己的藥物的。

為結(jié)直腸癌奠定了靶向治療基礎(chǔ)的是EGFR抑制劑，尤其是其中的帕尼單抗（2005年獲批）以及西妥昔單抗（2006年獲批）。這一次，基因藥物匯將從結(jié)直腸癌EGFR抑制劑耐藥當(dāng)中最常見(jiàn)的KRAS突變?nèi)胧�，帶大家了解一些非常值得結(jié)直腸癌患者嘗試的、正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向治療新藥。

EGFR抑制劑耐藥？這類突變是關(guān)鍵！

在研究帕尼單抗的過(guò)程中，研究者們發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物的關(guān)鍵信息。其中，KRAS和NRAS突變導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥的發(fā)現(xiàn)，成為了改寫(xiě)結(jié)直腸癌治療常規(guī)的關(guān)鍵點(diǎn)。

許多研究已經(jīng)證實(shí)，KRAS突變、以及范圍更廣的RAS突變的存在，可能導(dǎo)致包括EGFR抑制劑等在內(nèi)的其它藥物療效降低，是很多已經(jīng)獲批的EGFR抑制劑藥物的“耐藥突變”。

在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優(yōu)于單獨(dú)的FOLFOX4化療方案（中位無(wú)進(jìn)展生存期：9.6個(gè)月 vs 8.0個(gè)月），在非RAS突變的患者中也有相似的獲益（中位無(wú)進(jìn)展生存期：10.1個(gè)月 vs 7.9個(gè)月）；但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯(lián)合方案治療的患者生存期反而更短（中位無(wú)進(jìn)展生存期：7.3個(gè)月 vs 8.8個(gè)月）。

但KRAS由是結(jié)直腸癌中陽(yáng)性率最高的突變類型，可以達(dá)到32%~40%。尤其是在帕尼單抗與西妥昔單抗的應(yīng)用已經(jīng)貫穿了結(jié)直腸癌的新輔助治療、一線治療以及后線、三線治療的情況下，這部分類型的結(jié)直腸癌患者，生存期遠(yuǎn)不如EGFR突變、甚至是其它非耐藥突變的患者。

KRAS突變常見(jiàn)亞型

好在，去年兩款KRAS抑制劑震撼上市，先后獲批了非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥，讓結(jié)直腸癌的患者也看到了希望。

KRAS：新藥新方案，療效更新！

這兩款KRAS抑制劑，都曾經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌的治療中取得成功，對(duì)于KRAS突變的實(shí)體瘤也有非常出色的潛力。在結(jié)直腸癌這一適應(yīng)癥上，盡管兩款藥物均尚未獲批，但目前臨床試驗(yàn)當(dāng)中展現(xiàn)出的療效已經(jīng)非常出色，且進(jìn)度飛快！

1

Adagrasib：控制率94%

Adagrasib（MRTX849）的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽(yáng)性、無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。

在所有非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達(dá)到了45%和17%，疾病控制率更是高達(dá)96%和94%；在其它實(shí)體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達(dá)到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。

2

AMG510：控制率76.2%

Sotorasib（AMG510）是首款抵達(dá)臨床階段的KRAS G12C抑制劑。根據(jù)已經(jīng)發(fā)布于2020年ESMO大會(huì)亞洲分會(huì)上的數(shù)據(jù)，AMG510在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步療效。

Ⅰ期的CodeBreaK 100試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達(dá)到了76.2%。絕大多數(shù)患者對(duì)于治療的耐受性良好，并未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性、嚴(yán)重或致命的不良事件以及會(huì)導(dǎo)致治療中斷的不良事件。

KRAS+EGFR：緩解率幾乎翻倍！

使用KRAS抑制劑是一個(gè)不錯(cuò)的思路，但在結(jié)直腸癌的治療當(dāng)中，光憑借KRAS抑制劑的“力量”似乎還不足夠。近期，使用KRAS抑制劑Adagrasib聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗，雙靶向方案治療KRAS突變結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)亞組公開(kāi)了結(jié)果，聯(lián)合方案的緩解率幾乎達(dá)到了單藥方案的兩倍！

根據(jù)2021年ESMO大會(huì)上公開(kāi)的結(jié)果，使用Adagrasib單藥治療KRAS G12C突變結(jié)直腸癌的整體緩解率為22%，疾病控制率為87%；而使用Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗，KRAS抑制劑+EGFR抑制劑的雙靶向方案，整體緩解率為43%（最終糾正為39%），疾病控制率為100%！

目前，這一方案將在進(jìn)一步的Ⅲ期KRYSTAL-10試驗(yàn)當(dāng)中得到驗(yàn)證，首先從美國(guó)地區(qū)開(kāi)始招募，中國(guó)中心的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開(kāi)啟。