有人說消化系統惡性腫瘤是吃出來的，雖然有些言過其實，但不可忽視的是，不少消化系統惡性腫瘤的確與“吃”密切相關。根據《2017年中國腫瘤登記年報》顯示，我國10大高發癌癥中，5個跟“吃”有關。胃癌、結直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌赫然在列，被視為吃出來的消化道腫瘤，占全部癌癥發病率的43.3%，幾乎占據了半壁江山。 從醫學上講，凡是與消化相關的器官所患的腫瘤都稱作消化道腫瘤，包括肝臟、胰腺；狹義上說，消化道腫瘤是胃腸道腫瘤，包括胃癌和腸癌，這也是消化道腫瘤中最常見的惡性疾病。  

人體的消化系統（圖源攝圖網）

消化系統腫瘤具有高發病率、高病死率的特點。在我國的腫瘤譜中，消化系統腫瘤占50%以上。對于消化系統腫瘤，目前最有效的手段是手術，但是一旦缺乏手術指征，就幾乎沒有特別有效的治療手段。由此可見，中國面臨的消化系統腫瘤防治形式十分嚴峻，迫切需要探索新的治療方式。 嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）無疑是最令人期待的治療手段之一。 這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。此外，在實體腫瘤方面如消化系統腫瘤領域也取得了一定的療效，包括 食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌、膽管癌等 。其中，胰腺癌和膽管癌是致命的癌癥，5年生存率很低，由于傳統的治療方法不能顯著提高患者的生存率，因此，CAR-T療法是近年來研究的熱點，關于這些癌癥的不同靶點正在研究中。

據專家稱，目前CAR-T技術在淋巴瘤治療中處于2.5線的治療地位，即二線挽救治療后無法達到完全緩解或部分緩解的患者可考慮行CAR-T治療，因此它已經逐漸成為大家認可的治療手段之一。 

無癌家園專家科普：CAR-T免疫療法是如何工作的？

今天無癌家園小編就對CAR-T細胞治療消化系統腫瘤的臨床試驗數據作一總結，以了解其安全性和有效性。

胃癌

  據全國腫瘤登記中心最新數據估計，胃癌位居同期惡性腫瘤發病第2位。其整體預后較差，5年生存率僅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一線治療的研究結果顯示，總生存期（OS）在不斷延長，但中位生存期仍在12個月左右。

為了提高胃癌的生存率，全世界范圍內已廣泛開展免疫治療。目前，已經發現了一些胃癌的腫瘤標志物，并對這些標志物進行了廣泛的研究。

01  疾病控制率73%，晚期胃癌新希望！CAR-T療法CT041驚艷世界

  9 月16~21日召開的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，由科濟藥業開發的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產品CT041展現了其在消化系統腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。基于此，中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞。

截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化道腫瘤患者，其中包括 28例胃癌/胃食管結合部癌 、 5例胰腺癌 和 4例其他類型的實體瘤 ， 約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉移器官數量為3個。

研究數據頗為亮眼！

1.總療效：   所有患者的客觀緩解率達   48.6%   ，疾病控制率達   73%   ；所有胃癌患者總客觀緩解率為   57.1%   。   2.既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：   客觀緩解率為   61.1%   ，疾病控制率為   83.3%   。   3.28例胃癌/胃食管結合部癌各亞組：   在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉移、印戒細胞癌等預后差且已無有效治療手段的患者   中，   客觀緩解率均可維持在50%或以上   。   4.安全性：   CT041總體耐受性良好   ，未發生治療相關死亡或免疫細胞治療相關神經系統毒性綜合征（ICANS）。   

  典型病例   

01   04號患者 53歲 男性  

來源 CARsgen Therapeutics   晚期胃癌伴肝、肺、骨轉移和多發淋巴結和腹膜轉移，已接受包括 PD-1 抗體在內的2種全身治療，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治療后，腫瘤縮小近50%，持續緩解32周。 

02   08號患者 57歲 女性  

來源 CARsgen Therapeutics   GC 有腹膜轉移和瑪麗約瑟夫結節（惡性腫瘤轉移到臍部形成的結節樣病變），之前接受過3線療包括PD-1抗體，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治療后達到部分緩解，并且持續反應超過56周。

除了CT041目前正在開展臨床試驗外，另外一款針對既往接受過胃全切除術/胃大部切除術后的復發或轉移性晚期胃腺癌（包括胃食管結合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T細胞制劑，名為LCAR-C18S也在臨床招募中。

作為國際上首個針對 Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當時總客觀緩解率為33.3%就已經驚艷世界，如今更加顯著的療效無疑是錦上添花！此次的臨床數據展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景！

當前應用CAR-T治療胃癌的臨床試驗靶點除了Claudin 18.2外，還有EpCAM、CEA、MUC1、HER2和MG7等。

1EpCAM（上皮細胞黏附分子）

EpCAM是一個過表達在多種腫瘤的跨膜糖蛋白，被認為是一種潛在的腫瘤干細胞標志物，有超過90%的胃癌過表達EpCAM，但是EpCAM也表達于胰腺等組織，所以針對EpCAM的單克隆抗體在臨床中可引發胰腺炎，故針對EpCAM的CAR-T必須注意這樣的風險。 

2CEA（癌胚抗原）

CEA最初發現于結腸癌和胎兒腸組織中，后被證實廣泛存在于內胚葉起源的消化系統腫瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌。一項臨床前研究顯示，靶向CEA的CAR-T細胞可以誘導胃癌細胞發生凋亡。

3MUC1（黏蛋白1）

MUC1是一種跨膜黏蛋白，廣泛過表達在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已經廣泛開展了抗MUC1的CAR-T治療臨床試驗。 

4HER2（CerbB-2、ERBB2、人表皮生長因子受體2）

Her2在大約10%的胃癌中過表達，針對Her2的單克隆抗體Herceptin也已經被批準用于Her2過表達的胃癌中。近期臨床前研究顯示，CAR-T-HER2細胞對HER2+的胃癌細胞具有特異性的殺傷效果。

 5MG7

MG7是一種癌胚抗原的糖基化蛋白，是一種具有高特異性和敏感性的胃癌相關性抗原。目前有使用MG7靶點對胃癌進行治療的臨床試驗。另外，也已經有關于MG7-CAR-T肝轉移癌的臨床研究正在進行。 關于胃癌靶向藥和免疫藥如何使用請參考文章：靶向藥？免疫藥？不懂怎么吃？胃癌患者有這一份最全用藥清單就足夠了！

肝癌

據統計，我國原發性肝癌的發病和死亡例數占比分別占全球的54.6%和53.9%，更不幸的是，我國每年死于肝癌的約34.4萬人，占世界肝癌死亡人數的55％，每一分多鐘就會有一人死于肝癌。

相對于高死亡率，早期肝癌的發現比例卻非常低，9成以上一經發現就已是晚期，此時已失去了手術治療的機會，致使5年生存率僅為12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。當前應用CAR-T治療肝癌的臨床試驗靶點主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。

01  疾病控制率達78%，國產CAR-T療法在肝癌領域大展拳腳

  今年ASCO年會上我國醫學研究者們首次公布了 靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001） 治療 復發/難治性肝細胞癌 的最新臨床研究數據。該研究的初步數據顯示， Ori-CAR-001在GPC3陽性復發/難治性患者中表現出良好安全性和有效性。 截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發受試者。 所有受試者均患有晚期肝細胞癌，并且經過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術）和靶向治療均無效。 9例可評估受試者中，4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩定 (SD)，2例出現疾病進展 (PD)， 客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78% 。 

  典型病例   

國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點是 glypican-3（GPC3，主要是肝癌）。 其中 1例晚期肝癌患者接受了瘤內注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。 CAR-T細胞 注射60天后 ，雖然2個肺部結節的尺寸沒有顯著的改變，但在 第10天時肝臟腫瘤病變（1.2×1.3cm）顯著收縮 ， 注射GPC3-7×19 CAR-T細胞第32天后則完全消失。 患者沒有任何毒性作用，并且根據 CT 上的標準實體瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版進行了分期評估，顯示部分緩解 (PR)。   

胰腺癌 

CAR-T并不是一個完全新鮮的技術，但是近幾年改良的CAR-T技術作為一種新型的細胞療法成功地被應用于胰腺癌的臨床治療中。

01  改造特殊CAR-T技術，讓晚期胰腺癌病灶完全消失！

  7月29日，國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點是 glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN） ，為了使CAR-T細胞具有更強的進入腫瘤內部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。 其中療效最絕的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現了代謝活性完全消失。 

  典型病例  

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為局部淋巴結轉移（24×33 mm）（圖c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先通過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經毒性。隨后，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結為8.3×9.6mm，并未見其他腫大的淋巴結（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態。

  02  “老樹生新花”，改良GoCAR-T技術數據驚艷

在2019年6月召開的ASCO年會上，Bellicum Pharmaceuticals公司公布了一項針對表達前列腺干細胞抗原（PSCA）的轉移性胰腺癌患者的1/2期臨床試驗數據。該公司研制的一種新型的改良GoCAR-T技術——BPX-601，其安全性和活性數據都相當積極。迄今為止，BPX-601的耐受性良好，劑量限制性毒性未觀察到。

與BPX-601相關的大多數不良事件為輕度至中度，給予或不給予支持性治療均可得到緩解。 盡管臨床試驗設計相對保守，但在研究初期已觀察到激發生物活性的證據！ 在13例可評估療效的患者中，8例（62%）病情穩定，有3例患者的腫瘤縮小10%~24%。  

BPX-601給藥后各個患者的療效情況

這家公司董事長兼執行官Rick Fair先生表明這種療法在設計上更為有效，有望突破傳統的CAR-T的局限性，更好地應對實體瘤。

GoCAR-T技術讓CAR-T細胞只有在小分子藥物存在時才會被激活

  除了上述報道的國際CAR-T突破性臨床研究外，當前應用CAR-T治療胰腺癌的臨床試驗靶點包括CD133、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER2 。 

結直腸癌 

據2018年中國癌癥統計報告顯示：我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，其中新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬。

然而不幸的是，多數患者在確診時已屬于中晚期。手術僅作為對患者的姑息治療方法，或是僅用于消除對患者影響較大的癥狀，而以輔助治療為主，一般治療的預后都不理想。 自從腫瘤免疫治療成為第四種癌癥治療方法，研究者們逐漸將目光投向近幾年來的熱門療法——CAR-T療法。

小編根據眾多臨床研究整理出結直腸癌中CAR-T細胞療法的潛在靶點，主要包括抗4-1BB（ANTI-4-1BB）、癌胚抗原（CEA）、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40（EGP40）、NKG2D、HER-2、重組人干擾素α/β受體1(IFNAR1)、prominin-1（CD133）、上皮糖蛋白2（EGP-2）。

其中結直腸癌的有效靶點GUCY2C是近期研究熱門，中國有一項針對7名患者的小型 CAR-T 研究，以結腸癌標志物GUCY2C為靶點。該研究發現，2~3 例患者出現部分緩解和疾病穩定。

膽管癌

  膽管癌是起源于膽管黏膜上皮的最致命的惡性腫瘤之一，約占所有消化系統腫瘤的3%，發病峰值為70歲，男性略多于女性。中國膽管癌患者數較多，因而膽管癌研究在我國具有特殊意義。手術切除是所有膽管癌的最佳治療手段，但由于早期診斷困難，僅10%的患者能夠得到手術治療。膽管癌患者術后5年生存率約5%，未切除膽管癌患者生存期＜1年。 膽管癌的臨床化療效果并不理想，近期開展的進展期膽管癌CAR-T靶向治療臨床研究值得期待。目前有臨床試驗研究顯示，一名被診斷為進展性手術不可切除的轉移性膽管癌并拒絕放化療的52歲女性患者，接受了CAR-T雞尾酒免疫療法，CAR-T細胞的靶點分別為EGFR和CD133.CAR-T-EGFR治療后，患者有8.5個月的部分緩解，CAR-T-CD133治療后，患者持續4.5個月部分緩解。 

01  中國CAR-T技術首次碰撞膽道系統腫瘤，腫瘤完全消失，至今未復發！

  在2018年3月，解放軍總醫院韓衛東教授的團隊在國際知名《clinical cancer research》雜志上報道了利用EGFR CAR-T技術治療膽道系統腫瘤的初步結果。 此次納入的患者均為EGFR強陽性（＞50%的癌細胞表達EGFR）的不可切除的膽道系統惡性腫瘤患者，共納入19例患者，包括膽管癌14例，膽囊癌5例。 研究結果顯示，17例患者可評估， 其中1例膽管癌患者的腫瘤完全消失，截止到目前療效已經保持了22個月，尚未發現疾病復發。 10例患者疾病穩定，療效保持2.5~15.5個月，中位無進展生存期為4個月。

CART-RGFR細胞治療之前和1、3、10和15個月患者1的CT掃描圖像。   紅色箭頭表示原發腫瘤和腹膜后淋巴結轉移。   

在研究中有10例患者在化療預處理中出現3~4級的副作用，經積極處理均可恢復正常。

這是中國人自主研發的針對實體瘤的CAR-T第一次報道不錯的臨床療效。極度惡性的膽管癌患者，首次出現了完全緩解，可喜可賀！

CAR-T療法的獲批將為中國患者帶來更多臨床獲益

  阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液的紛紛獲批上市，首先對符合其適應癥的患者又增加了一種新的治療選擇，也就多了一份治愈的希望。 其次，這兩次的獲批意味著CAR-T療法已經被國內環境所接納，未來更多CAR-T產品或適應癥的研發及審批都將得到提速。 經過近30年的發展，CAR-T細胞療法已然興起，該領域不會孤立的發展。目前已經有一些試驗表示，很可能最好的腫瘤響應需要特異性的CAR-T療法結合小分子治療、免疫調節、化療和基于抗體的治療等多種治療的協同作用，這些試驗不提供特定的CAR，而是針對一些可能的抗原靶點設計CAR，這些抗原靶點取決于病人疾病的免疫表型。 在個性化醫療的時代，無論是單一療法還是聯合療法，CAR-T無疑是醫藥領域火熱的研究對象，希望今后能夠取得更多突破，在血液腫瘤和實體瘤的治療上展現其獨特的實力！

無癌家園網站提醒患者：

國內細胞免疫治療技術，包括CAR-T細胞、樹突細胞疫苗、NK細胞、TILs細胞、TCR-T細胞治療、癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段，未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗，在醫生的監管下使用，無癌家園網不推薦患者冒然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。 

  本文為無癌家園原創，轉載需授權！    

參考文獻

https://www.prnewswire.com/news-releases/appealing-data-of-carsgen-therapeutics-car-t-ct041-in-advanced-gastric-cancer-presented-at-esmo-301380054.html